Aju jäätmete eemaldamise süsteem

by Heidi Plumberg | 4.veebr. 2020

Aju, nagu ka muud kehaosad, peab oma funktsioneerimiseks hoidma „homöostaasi“ (konstantset olekut) ja see nõuab ainevahetusjäätmete pidevat eemaldamist. Aju jäätmete eemaldamise süsteem jäi teadlaste jaoks aastakümneteks saladuseks. Mõni aasta tagasi leidis uurijameeskond lõpuks vastuse. See avastus aitab meil mõista, kuidas toksilised jäätmed kogunevad selliste laastavate häirete korral nagu Alzheimeri tõbi, ja osutada võimalikele strateegiatele selle ennetamiseks.

2012. aasta veebruari alguses sain kirja Maiken Nedergaardilt, kes oli tuntud Rochesteri ülikooli neuroteadlane, keda teadsin meie ajast Kopenhaageni ülikooli meditsiiniüliõpilastena. Ta selgitas, et tema meeskond on avastanud uue süsteemi, mis transpordib aju ümbritsevat vedelikku, olulised omadused – aine, mida nimetatakse tserebrospinaalvedelikuks (CSF). Naise arvates oli avastus, kuidas seda vedelikku ajus transporditi, ja mis aitas prügi ajust puhastada.

Nedergaardi töö mitteneuraalsete ajurakkudega, mida nimetatakse astrogliaks, pani teda kahtlustama, et need rakud võivad mängida CSF-i transporti ja aju puhastamist. Ta oli inspireeritud vanemast uuringust, mis näitas, et CSF võib tungida kiiresti aju veresoonkonna kanalitesse ja astrogliaalsed rakud aitavad neid kanaleid luua. Nüüd vajas ta kahtluste kinnitamiseks abi kogu aju süsteemi visualiseerimisel. Tema meeskond vajas minusuguseid pilditeadlasi, kes võiksid visualiseerida näriliste ajus ainulaadseid CSF-i voolumustreid ja valgustada uut süsteemi. Kuna mul oli kogemusi ja teadmisi väikeste näriliste aju ja seljaaju CSF-i pildistamisel, olin valmis selle uue väljakutse vastu võtma.

Esialgu ei saanud ma täielikult aru, kui olulised olid astrogliaalsed rakud CSF-i transportimise ja ajujäätmete puhastamise protsessis, ehkki juba üle 100 aasta oli teada, et CSF-d ajus ringlevad. Juba 1872. aastal süstis Heinrich Quincke kõigepealt värvaine otse loomade CSF-i ja dokumenteeris selle transportimissüsteemi kesknärvisüsteemi (KNS) kaudu. Quincke avastas, et seljaaju ümbritsev CSF suhtles aju katva CSF-iga ja ka et CSF-i värvaine võib lekkida mööda aju ja selgroogu väljuvaid närve ja suuri veresooni. Anestesioloogina teadsin CSF-i transporti, kuna olin läbi viidud põhjendatud kogemuste põhjal nii paljudele patsientidele spinaalanesteesiat.

Nii et ma külastasin Nedergaardi meeskonda Rochesteris ja sain teada tema avastuse päritolu. Tema uurimisrühma liige Jeffrey Iliff tutvustas mõnda juttu sellest, kuidas Nedergaard selleni jõudis. Ta oli leidnud M.L.-i avaldatud unustatud paberi. Rennel ja Patricia Grady 1985. aastal, kes kinnitasid veenvalt, et CSF transporditi kiiresti ajju kanalite võrku, mis ümbritses tervet veresoonkonda. Ehkki tundus veider, et need põnevad leiud olid enneaegse maetud, polnud põhjus haruldane: teised teadlased polnud neid kunagi kopeerinud. Minu visiidi ajal esitas Iliff andmeid, mis näitasid, et nad olid avastused edukalt reprodutseerinud, kasutades uusimaid optilisi kujutustehnikaid ja fluorestsentsvärve, mida manustati CSF-ile transgeensete hiirte ajudes.

Kuigi ma ei mõistnud selle olulisust korraga, oli põnev õppida andmeid, millel oli potentsiaali aju-uuringutele uut valgust heita. Mida konkreetselt andmed näitasid? Visuaalselt aju väikest pindala väga suure ruumilise ja ajalise eraldusvõimega visualiseerides näitasid nad, et värvainete CSF-i transport toimus kanalites, mis ümbritsevad iga arterit, arteriooli ja kapillaari (vt joonis 1 ülal). See arteriaalne arteriaalne transport oli suhteliselt kiire, kuid mitte nii kiire kui verevool – see oli mõõdetav pigem minutites kui sekundites.4 Uuring näitas ka, et arterite pulsatsioon oli transpordiprotsessi oluline mootor, 5 mis oli mõttekas, kuna CSF-i transport inimestel oli teadaolevalt pulseeriv ja seda mõjutasid füsioloogilised jõud, näiteks pulss ja hingamine.

Huvitaval kombel näitasid andmed ka seda, et kuigi väikese suurusega värvimolekulid väljusid peaaegu arteriaalsetest kanalitest, takerdusid suured värvimolekulid, viidates tõkkele, mis takistas neil tungimist ajurakkude vahelisse ruumi. See erinevus väikeste ja suurte värvainete molekulide transpordis viiks selleni, kuidas need kanalid on üles ehitatud ja toimivad. Selgub, et kanalite sisemine perimeeter koosneb veresoonte seinast ja välimine perimeeter astrogliaalsete rakkude otstest (vt joonis 1 ülal). Astrogliaalsete rakkude lõppjalad on struktuurid, mis ulatuvad välja selle rakukeha (vt joonis 1 ülal). Väikesed lüngad jalgade vahel määravad värvimolekulide suuruse, mis võivad liikuda interstitsiaalses vedelikus (ISF).

Teistes katsetes uuris Rochesteri meeskond astrogliaalsele jalamile strateegiliselt paigutatud veekanalite (aquaporin 4 või AQP4) olulisust nii, et need vastaksid laevadele. See avastuse osa oli kõige olulisem uus leid, sest keegi ei teadnud, et need kanalid on CSF-i (ja selles lahustunud ainete) kiireks transportimiseks periarteri ruumist rakkudevahelisse ruumi (’interstitsiaalne ruum’) ülioluline ) .4 Kuid loo kõige olulisem osa selgus katsetest, mis näitasid, et beeta-amüloid (Aβ) – Alzheimeri tõve (AD) korral akumuleeruv toksiline metaboliit – transporditi ajust selle uue süsteemi kaudu (vt joonis 2 allpool) ). See oli oluline, kuna soovitas, et selle transpordifunktsiooni säilitamine kogu eluea vältel aitaks säilitada aju tervislikku homöostaasi ja võimalusel vältida AD-d.

Kuna astroglial oli CSF-i ja lahustunud jääkide transpordis võtmeroll, nimetasid nad kliirensisüsteemi “glümfaatiliseks” rajaks, et rõhutada “glia”, samuti selle funktsionaalseid sarnasusi autentse “lümfisüsteemiga” väljaspool aju, mis samuti puhastab jäätmed. Pärast kahepäevaseid intensiivseid arutelusid lahkudes mõistsin, et järgmised funktsioonid on glüfosüsteemi funktsioneerimiseks hädavajalikud:
1) CSF normaalne tootmine ja pervaskulaarne transport,
2) AQP4 veekanalid astrogliaalsetel otsajalatsitel,
3) veresoonte pulsatsioon,
4) CSF periarteriaalne sissevool,
5) peri-venoosne väljavool või kliirens ja
6) terve kolju.

Transport terves ajus

Tagasi oma Brookhaveni riikliku labori laboris hakkasin koos oma kolleegi ja MR-i füüsiku Hedok Leega välja töötama roti ajus glümfatranspordi visualiseerimiseks mõeldud meetod, mis põhineb magnetresonantstomograafial (MRI) ja mida saaks kunagi kasutada ka näidata sarnase süsteemi olemasolu inimese ajus. Viisime obsessiivselt läbi eksperimendid, mis olid keskendunud järgmise kahe aasta jooksul glükoositeele, teatades oma avastustest esmakordselt ajakirjas Journal of Clinical Investigation 2013. aastal.

Kasutasime rotimudelit, et täiendavalt kinnitada süsteemi andmeid, mille Nedergaardi meeskond oli hiire ajust avastanud; see oli kasulik glüfosüsteemi transpordi visualiseerimiseks MRT-kuvamise abil, kuna roti aju on suurem. Lisaks manustasime CSF-i teatud tüüpi MRT-detekteeritavat jäljendit (nn MR “kontrasti”), mida radioloogid kasutasid regulaarselt kliinilistes tingimustes. Korduvate katse-eksituse katsete abil otsisime väikest molekulmassi kontrastset molekuli, mis saaks 30 minutiga liikuda CSF-ist väga kiiresti kogu ajusse, nagu Nedergaardi meeskond on täheldanud. Kuid see tundus võimatu. MRI demonstreeritav transpordiprotsess ei olnud ilmselgelt nii kiire, kui algselt optiliste meetodite põhjal otsustati.6. Kuid MRT-katsed olid julgustavad, kuna suutsime CSF-ist aju transportida sarnaselt Nedergaardi meeskonna kirjeldatule, ja see võimaldada meil ja teistel uurida, kas inimese ajus eksisteeris selline transpordisüsteem.

Tõepoolest, mõned aastad hiljem iseloomustasid Geir Ringstad ja tema kolleegid CSF-i transporti sama lähenemisviisi kasutades, normaalsetel isikutel ja isikutel, kellel oli idiopaatiline normaalrõhu hüdrotsefaalia (iNPH) – haigusseisund (mida nimetatakse ka Hakimi sündroomiks), mida leidub pensionäridel ja mis on seotud laienemisega ajuvatsakestest ja dementsusest.7 Siin dokumenteerisid nad MR-i kontrasti transportimist CSF-st mööda artereid ja ajju. Inimese ajus oli protsess väiksema roti ajuga võrreldes palju aeglasem, põhjuseks ilmselt erinevused
1) pulsisageduses (300–400 lööki / min versus 60–70 lööki / min),
2) CSF-i käibe ja produktsiooni kiiruses;
3) aju suurus ja
4) erinevused AQP4 ekspressioonimustris kahe liigi vahel.

Ehkki need hilisemad MRT uuringud ei kinnita inimese ajus glümfisüsteemi olemasolu, toetavad nad kindlalt periarteriaalse CSF-i olemasolu ja CSF-i ja ISF-i lahustunud sissevoolu ja vahetust, samuti kontrasti kliirensit (asendusmaterjalina). aja jooksul ajust. Oluline on see, et iNPH-ga isikutel aeglustus CSF-i iseloomulik kontrasti transportimine ajju ja ajust välja 7, mis viitab jäätmete halvenenud glüfatranspordile.

Glümfide kontseptsioon areneb

Kuna ilmnesid uuringud teistest laboritest, hakkasime hindama glümfisüsteemi keerukust. Üks küsimus, mis mind eriti segadusse ajas, oli: “Kuidas glümfaatide jäätmed tegelikult ajust välja voolavad?” Ehkki me oleme juba aastakümneid teadnud, et CSF-is ja ajus olevad ained võivad kanaliseerida aju välisest lümfisüsteemi, jääb siiski täpne viis määratlemata.9 10 Pettumust valmistav tundus, et ükski glükoositranspordi visualiseerimiseks välja töötatud MRT-tehnikatest ei olnud nende väljumisteede kajastamiseks piisavalt tundlik.

Me tegime katsetusi erinevate CSF-i kontrastsusmolekulide ja manustamisprotokollidega, et parandada MRI platvormi tundlikkust, kuid drenaažiteede visualiseerimine jäi raskesti teostatavaks. Õnneks tegid teiste laborite teadlased varsti pärast teadet uuest rajast glümfisüsteemist allavoolu, mis valgustas seda olulist küsimust. Nad avastasid, et ajujäätmed võivad voolata autentsetesse lümfisoontesse (LV), mis võivad olla suletud aju ja selgroogu katvasse kestasse (kõige välimasse ja paksemasse membraani ). Kasutades LV-le spetsiifilisi molekulaarseid markereid, näitasid nad LV-ga võrku näriliste, ahviliste ja inimeste ajujoonte tase, mis on konfigureeritud iseloomuliku anatoomilise mustrina piki suuremaid duraalveeni ja -artereid ning kraniaalnärve. Need LVd osutusid funktsionaalselt võimeliseks ajust jäätmeid välja viima.

Kui aju ja selgroo veresooned on vere-aju barjääri (BBB) ​​olemasolu tõttu tihedad, on meningeaalsed veresooned lekivad. See võimaldas MR-i kontrastainel põgeneda dura-ala interstitsiaalsesse ruumi, võimaldades teadlastel esmakordselt visualiseerida memLV-sid inimese elus ajus. Sellele meeleavaldusele viidi palju põnevust, arvestades jäätmeveosüsteemi potentsiaalset tähtsust AD ja muude dementsuse vormide, sealhulgas iNPH mõistmisel.

Siiski pole siiani selge, kuidas CSF ja selle lahustunud ained voolavad ajust ja meningeaalsetesse lümfisoontesse. Samuti ei tea me, kui oluline on meningeaalne lümfivõrk kesknärvisüsteemi jäätmete äravoolule, kuna CSF ja selle lahustunud ained võivad väljuda ka teiste radade kaudu. Meningeaalsete LV-de patofüsioloogiline tähtsus näiteks insuldi või ajuturse korral vigastus, on samuti teadmata. Neile olulistele küsimustele võib aidata vastata uuemad pildistamise lähenemisviisid madalmaade piirväärtuste visualiseerimiseks ja ajujäätmete äravool.

AQP4 veekanalid

AQP4 veekanalite suur tihedus astrogliaalsetel jalgadel näib olevat tõhusa glümfatranspordi jaoks hädavajalik. Sellegipoolest, nagu paljude uute avastuste puhul, on tekkinud ka poleemikat. Kui üks hiljutine uuring lükkas ümber glümfatranspordi sõltuvuse AQP4 veekanalitest, kinnitasid neli teist, kasutades mitmesuguseid väljalõigatud näriliste mudeleid, AQP4 kanalite olulisus CSF-i transpordis ja jäätmete eemaldamisel. Hiirte aju histokeemilised uuringud näitasid, et AQP4 ekspressioon ei ole kogu ajus ühtlane, millest võib järeldada, et need ebajärjekindlad leiud kajastavad glüfotaalse transpordifunktsiooni piirkondlikku heterogeensust.

Hiire ajus on AQP4 ekspressioon madalaim ajukoores ning kõrgeim väikeajus ja seljaajus. Erinevused on ka AQP4 ekspressiooni subtsellulaarse jaotuse mustris inimese ja hiire ajus. Perivaskulaarse AQP4 astroglia lõplike jalgade ekspressiooni aste on leitud, et see on inimestel kolmandiku võrra madalam. See on oluline tähelepanek, kuna see võib tähendada hiire aju tõhusamat glümfäätmete äravoolu võrreldes inimese ajuga.

Benjamin Kress ja tema kolleegid teatasid, et AQP4 polarisatsioon kortikaalset läbitungivaid arterioole (kuid mitte kapillaare) ümbritsevatel astroglia jalgadel oli vanematel (18 kuu vanustel) võrreldes noorte hiirtega märkimisväärselt vähenenud.21 Lisaks näitasid Iliffi meeskond inimkoes immunofluorestsentsi kasutades, et perivaskulaarne AQP4 lokaliseerimine säilis kognitiivselt puutumatutel isikutel, kuid mitte AD.22-ga isikutel.

Gluteeniline transport, jäätmete puhastamine ja uni

Ühes põnevas uuringus, mis käsitles glümfiteed, oli une võimendav mõju lahustunud ainete, sealhulgas Aβ sissevoolule ja kliirensile. Selles näriliste uuringus suurenes glümfaatide sissevool 95 protsenti ja Aβ eemaldati ajukoores aeglase laine magamise ajal (või anesteesia ajal ketamiini / ksülasiiniga) kaks korda kiiremini kui ärkveloleku ajal.

Kiiremat glümfatransporti ja jäätmete kliirensit une ajal seostati kortikaalse ISF-i ruumi mahu suurenemisega 40–60 protsenti; ja ISF-i ruum leiti ärkvel olekus järjepidevalt väiksemaks kui pärast anesteetikokokteili, näiteks ketamiini / ksülasiini manustamist (mis on veel üks viis une taolise oleku esilekutsumiseks) .23 Normaalsetes (ärkvel) tingimustes on ISF-i ruum ruumala on umbes 20 protsenti, mis on suhteliselt piiratud jäätmete lahustumise transpordiga võrreldes aeglase laine unerežiimidega, kus see laieneb 40 protsendini (vähemalt ajukoores) ja mis võimaldaks rohkem CSF-i siseneda glümfaatilisse rada, et vahetada seda ISF-iga. Pole teada, kas need une mõjud ISF-i ruumalale on ajus kõikjal levivad või mõjutavad need ainult teatud piirkondi.

ISF-i ruumala laienemise (ja raku mahu kahanemise) alusmehhanism une ajal hõlmab erutuse taseme muutumist. Üks peamisi erutust vahendavaid ajupiirkondi on locus coeruleus ja selle kasutatav neurotransmitter on norepinefriin (NE). Nedergaardi meeskond näitas, et CSF-i kaudu manustatavate adrenergiliste retseptori antagonistide poolt keskse NE ülekande (ja lookuse coeruleuse aktiivsuse) pärssimine suurendas glüfosüsteemi sissevoolu ja ISF-i mahtu, isegi kui uuringu hiired ei olnud magavad.

Oluline on rõhutada, et loomulik uni ei ole sama, mis erinevate anesteetikumide põhjustatud “uni” või “teadvuseta olek”, kuna erinevad tuimestavad kokteilid ei mõjuta glüfostransporti samal määral.24 Näiteks näitasime, et anesteetikumid, mis valivad valikuliselt NE ülekandumine (nt deksmedetomidiin, mis blokeerib alfa-2 retseptori) koos väikestes annustes kasutatavate inhalatsioonianesteetikumidega suurendab ISF-i lahustunud aine transporti ja CSF-i mahtu rohkem kui ainult inhalatsioonivahenditega anesteesia korral.24 Uneasendid mõjutavad ka ajujäätmete äravoolu (vähemalt närilistel); näiteks väheneb kõhuli asend võrreldes lümfisõlmede või lamavate magamisasenditega võrreldes glümfotranspordiga.

Üha enam tõendeid selle kohta, et unehäired võivad AD-le kaasa aidata, on osaliselt Aβ kogunemise hõlbustamise kaudu ajus ühitatav seos une ja glümfotranspordi vahel. Närilistel tõusis ägedate ja krooniliste unehäirete ajal ISF Aβ tase 26. Pildistamisuuringud on näidanud seoseid lühema une kestuse eneseinfot ja inimese Aju suurema koormuse vahel.

Allikas: dana.org

Kui sul on unega probleeme, siis olen selle jaoks teinud Sulle ka koolituse, millega saad tutvuda siin: https://heidiplumberg.lpages.co/une-koolitus/
Laadi alla tasuta ärevusest vabaks juhend siit: https://heidiplumberg.lpages.co/arevusest-vabanemise-e-juhend/