Aju jÀÀtmete eemaldamise sĂŒsteem
Aju, nagu ka muud kehaosad, peab oma funktsioneerimiseks hoidma âhomöostaasiâ (konstantset olekut) ja see nĂ”uab ainevahetusjÀÀtmete pidevat eemaldamist. Aju jÀÀtmete eemaldamise sĂŒsteem jĂ€i teadlaste jaoks aastakĂŒmneteks saladuseks. MĂ”ni aasta tagasi leidis uurijameeskond lĂ”puks vastuse. See avastus aitab meil mĂ”ista, kuidas toksilised jÀÀtmed kogunevad selliste laastavate hĂ€irete korral nagu Alzheimeri tĂ”bi, ja osutada vĂ”imalikele strateegiatele selle ennetamiseks.
2012. aasta veebruari alguses sain kirja Maiken Nedergaardilt, kes oli tuntud Rochesteri ĂŒlikooli neuroteadlane, keda teadsin meie ajast Kopenhaageni ĂŒlikooli meditsiiniĂŒliĂ”pilastena. Ta selgitas, et tema meeskond on avastanud uue sĂŒsteemi, mis transpordib aju ĂŒmbritsevat vedelikku, olulised omadused – aine, mida nimetatakse tserebrospinaalvedelikuks (CSF). Naise arvates oli avastus, kuidas seda vedelikku ajus transporditi, ja mis aitas prĂŒgi ajust puhastada.
Nedergaardi töö mitteneuraalsete ajurakkudega, mida nimetatakse astrogliaks, pani teda kahtlustama, et need rakud vĂ”ivad mĂ€ngida CSF-i transporti ja aju puhastamist. Ta oli inspireeritud vanemast uuringust, mis nĂ€itas, et CSF vĂ”ib tungida kiiresti aju veresoonkonna kanalitesse ja astrogliaalsed rakud aitavad neid kanaleid luua. NĂŒĂŒd vajas ta kahtluste kinnitamiseks abi kogu aju sĂŒsteemi visualiseerimisel. Tema meeskond vajas minusuguseid pilditeadlasi, kes vĂ”iksid visualiseerida nĂ€riliste ajus ainulaadseid CSF-i voolumustreid ja valgustada uut sĂŒsteemi. Kuna mul oli kogemusi ja teadmisi vĂ€ikeste nĂ€riliste aju ja seljaaju CSF-i pildistamisel, olin valmis selle uue vĂ€ljakutse vastu vĂ”tma.
Esialgu ei saanud ma tĂ€ielikult aru, kui olulised olid astrogliaalsed rakud CSF-i transportimise ja ajujÀÀtmete puhastamise protsessis, ehkki juba ĂŒle 100 aasta oli teada, et CSF-d ajus ringlevad. Juba 1872. aastal sĂŒstis Heinrich Quincke kĂ”igepealt vĂ€rvaine otse loomade CSF-i ja dokumenteeris selle transportimissĂŒsteemi kesknĂ€rvisĂŒsteemi (KNS) kaudu. Quincke avastas, et seljaaju ĂŒmbritsev CSF suhtles aju katva CSF-iga ja ka et CSF-i vĂ€rvaine vĂ”ib lekkida mööda aju ja selgroogu vĂ€ljuvaid nĂ€rve ja suuri veresooni. Anestesioloogina teadsin CSF-i transporti, kuna olin lĂ€bi viidud pĂ”hjendatud kogemuste pĂ”hjal nii paljudele patsientidele spinaalanesteesiat.
Nii et ma kĂŒlastasin Nedergaardi meeskonda Rochesteris ja sain teada tema avastuse pĂ€ritolu. Tema uurimisrĂŒhma liige Jeffrey Iliff tutvustas mĂ”nda juttu sellest, kuidas Nedergaard selleni jĂ”udis. Ta oli leidnud M.L.-i avaldatud unustatud paberi. Rennel ja Patricia Grady 1985. aastal, kes kinnitasid veenvalt, et CSF transporditi kiiresti ajju kanalite vĂ”rku, mis ĂŒmbritses tervet veresoonkonda. Ehkki tundus veider, et need pĂ”nevad leiud olid enneaegse maetud, polnud pĂ”hjus haruldane: teised teadlased polnud neid kunagi kopeerinud. Minu visiidi ajal esitas Iliff andmeid, mis nĂ€itasid, et nad olid avastused edukalt reprodutseerinud, kasutades uusimaid optilisi kujutustehnikaid ja fluorestsentsvĂ€rve, mida manustati CSF-ile transgeensete hiirte ajudes.
Kuigi ma ei mĂ”istnud selle olulisust korraga, oli pĂ”nev Ă”ppida andmeid, millel oli potentsiaali aju-uuringutele uut valgust heita. Mida konkreetselt andmed nĂ€itasid? Visuaalselt aju vĂ€ikest pindala vĂ€ga suure ruumilise ja ajalise eraldusvĂ”imega visualiseerides nĂ€itasid nad, et vĂ€rvainete CSF-i transport toimus kanalites, mis ĂŒmbritsevad iga arterit, arteriooli ja kapillaari (vt joonis 1 ĂŒlal). See arteriaalne arteriaalne transport oli suhteliselt kiire, kuid mitte nii kiire kui verevool – see oli mÔÔdetav pigem minutites kui sekundites.4 Uuring nĂ€itas ka, et arterite pulsatsioon oli transpordiprotsessi oluline mootor, 5 mis oli mĂ”ttekas, kuna CSF-i transport inimestel oli teadaolevalt pulseeriv ja seda mĂ”jutasid fĂŒsioloogilised jĂ”ud, nĂ€iteks pulss ja hingamine.
Huvitaval kombel nĂ€itasid andmed ka seda, et kuigi vĂ€ikese suurusega vĂ€rvimolekulid vĂ€ljusid peaaegu arteriaalsetest kanalitest, takerdusid suured vĂ€rvimolekulid, viidates tĂ”kkele, mis takistas neil tungimist ajurakkude vahelisse ruumi. See erinevus vĂ€ikeste ja suurte vĂ€rvainete molekulide transpordis viiks selleni, kuidas need kanalid on ĂŒles ehitatud ja toimivad. Selgub, et kanalite sisemine perimeeter koosneb veresoonte seinast ja vĂ€limine perimeeter astrogliaalsete rakkude otstest (vt joonis 1 ĂŒlal). Astrogliaalsete rakkude lĂ”ppjalad on struktuurid, mis ulatuvad vĂ€lja selle rakukeha (vt joonis 1 ĂŒlal). VĂ€ikesed lĂŒngad jalgade vahel mÀÀravad vĂ€rvimolekulide suuruse, mis vĂ”ivad liikuda interstitsiaalses vedelikus (ISF).
Teistes katsetes uuris Rochesteri meeskond astrogliaalsele jalamile strateegiliselt paigutatud veekanalite (aquaporin 4 vĂ”i AQP4) olulisust nii, et need vastaksid laevadele. See avastuse osa oli kĂ”ige olulisem uus leid, sest keegi ei teadnud, et need kanalid on CSF-i (ja selles lahustunud ainete) kiireks transportimiseks periarteri ruumist rakkudevahelisse ruumi (‘interstitsiaalne ruum’) ĂŒlioluline ) .4 Kuid loo kĂ”ige olulisem osa selgus katsetest, mis nĂ€itasid, et beeta-amĂŒloid (AÎČ) – Alzheimeri tĂ”ve (AD) korral akumuleeruv toksiline metaboliit – transporditi ajust selle uue sĂŒsteemi kaudu (vt joonis 2 allpool) ). See oli oluline, kuna soovitas, et selle transpordifunktsiooni sĂ€ilitamine kogu eluea vĂ€ltel aitaks sĂ€ilitada aju tervislikku homöostaasi ja vĂ”imalusel vĂ€ltida AD-d.
Kuna astroglial oli CSF-i ja lahustunud jÀÀkide transpordis vĂ”tmeroll, nimetasid nad kliirensisĂŒsteemi âglĂŒmfaatiliseksâ rajaks, et rĂ”hutada âgliaâ, samuti selle funktsionaalseid sarnasusi autentse âlĂŒmfisĂŒsteemigaâ vĂ€ljaspool aju, mis samuti puhastab jÀÀtmed. PĂ€rast kahepĂ€evaseid intensiivseid arutelusid lahkudes mĂ”istsin, et jĂ€rgmised funktsioonid on glĂŒfosĂŒsteemi funktsioneerimiseks hĂ€davajalikud:
1) CSF normaalne tootmine ja pervaskulaarne transport,
2) AQP4 veekanalid astrogliaalsetel otsajalatsitel,
3) veresoonte pulsatsioon,
4) CSF periarteriaalne sissevool,
5) peri-venoosne vÀljavool vÔi kliirens ja
6) terve kolju.
Transport terves ajus
Tagasi oma Brookhaveni riikliku labori laboris hakkasin koos oma kolleegi ja MR-i fĂŒĂŒsiku Hedok Leega vĂ€lja töötama roti ajus glĂŒmfatranspordi visualiseerimiseks mĂ”eldud meetod, mis pĂ”hineb magnetresonantstomograafial (MRI) ja mida saaks kunagi kasutada ka nĂ€idata sarnase sĂŒsteemi olemasolu inimese ajus. Viisime obsessiivselt lĂ€bi eksperimendid, mis olid keskendunud jĂ€rgmise kahe aasta jooksul glĂŒkoositeele, teatades oma avastustest esmakordselt ajakirjas Journal of Clinical Investigation 2013. aastal.
Kasutasime rotimudelit, et tĂ€iendavalt kinnitada sĂŒsteemi andmeid, mille Nedergaardi meeskond oli hiire ajust avastanud; see oli kasulik glĂŒfosĂŒsteemi transpordi visualiseerimiseks MRT-kuvamise abil, kuna roti aju on suurem. Lisaks manustasime CSF-i teatud tĂŒĂŒpi MRT-detekteeritavat jĂ€ljendit (nn MR âkontrastiâ), mida radioloogid kasutasid regulaarselt kliinilistes tingimustes. Korduvate katse-eksituse katsete abil otsisime vĂ€ikest molekulmassi kontrastset molekuli, mis saaks 30 minutiga liikuda CSF-ist vĂ€ga kiiresti kogu ajusse, nagu Nedergaardi meeskond on tĂ€heldanud. Kuid see tundus vĂ”imatu. MRI demonstreeritav transpordiprotsess ei olnud ilmselgelt nii kiire, kui algselt optiliste meetodite pĂ”hjal otsustati.6. Kuid MRT-katsed olid julgustavad, kuna suutsime CSF-ist aju transportida sarnaselt Nedergaardi meeskonna kirjeldatule, ja see vĂ”imaldada meil ja teistel uurida, kas inimese ajus eksisteeris selline transpordisĂŒsteem.
TĂ”epoolest, mĂ”ned aastad hiljem iseloomustasid Geir Ringstad ja tema kolleegid CSF-i transporti sama lĂ€henemisviisi kasutades, normaalsetel isikutel ja isikutel, kellel oli idiopaatiline normaalrĂ”hu hĂŒdrotsefaalia (iNPH) – haigusseisund (mida nimetatakse ka Hakimi sĂŒndroomiks), mida leidub pensionĂ€ridel ja mis on seotud laienemisega ajuvatsakestest ja dementsusest.7 Siin dokumenteerisid nad MR-i kontrasti transportimist CSF-st mööda artereid ja ajju. Inimese ajus oli protsess vĂ€iksema roti ajuga vĂ”rreldes palju aeglasem, pĂ”hjuseks ilmselt erinevused
1) pulsisageduses (300â400 lööki / min versus 60â70 lööki / min),
2) CSF-i kÀibe ja produktsiooni kiiruses;
3) aju suurus ja
4) erinevused AQP4 ekspressioonimustris kahe liigi vahel.
Ehkki need hilisemad MRT uuringud ei kinnita inimese ajus glĂŒmfisĂŒsteemi olemasolu, toetavad nad kindlalt periarteriaalse CSF-i olemasolu ja CSF-i ja ISF-i lahustunud sissevoolu ja vahetust, samuti kontrasti kliirensit (asendusmaterjalina). aja jooksul ajust. Oluline on see, et iNPH-ga isikutel aeglustus CSF-i iseloomulik kontrasti transportimine ajju ja ajust vĂ€lja 7, mis viitab jÀÀtmete halvenenud glĂŒfatranspordile.
GlĂŒmfide kontseptsioon areneb
Kuna ilmnesid uuringud teistest laboritest, hakkasime hindama glĂŒmfisĂŒsteemi keerukust. Ăks kĂŒsimus, mis mind eriti segadusse ajas, oli: âKuidas glĂŒmfaatide jÀÀtmed tegelikult ajust vĂ€lja voolavad?â Ehkki me oleme juba aastakĂŒmneid teadnud, et CSF-is ja ajus olevad ained vĂ”ivad kanaliseerida aju vĂ€lisest lĂŒmfisĂŒsteemi, jÀÀb siiski tĂ€pne viis mÀÀratlemata.9 10 Pettumust valmistav tundus, et ĂŒkski glĂŒkoositranspordi visualiseerimiseks vĂ€lja töötatud MRT-tehnikatest ei olnud nende vĂ€ljumisteede kajastamiseks piisavalt tundlik.
Me tegime katsetusi erinevate CSF-i kontrastsusmolekulide ja manustamisprotokollidega, et parandada MRI platvormi tundlikkust, kuid drenaaĆŸiteede visualiseerimine jĂ€i raskesti teostatavaks. Ănneks tegid teiste laborite teadlased varsti pĂ€rast teadet uuest rajast glĂŒmfisĂŒsteemist allavoolu, mis valgustas seda olulist kĂŒsimust. Nad avastasid, et ajujÀÀtmed vĂ”ivad voolata autentsetesse lĂŒmfisoontesse (LV), mis vĂ”ivad olla suletud aju ja selgroogu katvasse kestasse (kĂ”ige vĂ€limasse ja paksemasse membraani ). Kasutades LV-le spetsiifilisi molekulaarseid markereid, nĂ€itasid nad LV-ga vĂ”rku nĂ€riliste, ahviliste ja inimeste ajujoonte tase, mis on konfigureeritud iseloomuliku anatoomilise mustrina piki suuremaid duraalveeni ja -artereid ning kraniaalnĂ€rve. Need LVd osutusid funktsionaalselt vĂ”imeliseks ajust jÀÀtmeid vĂ€lja viima.
Kui aju ja selgroo veresooned on vere-aju barjÀÀri (BBB) ââolemasolu tĂ”ttu tihedad, on meningeaalsed veresooned lekivad. See vĂ”imaldas MR-i kontrastainel pĂ”geneda dura-ala interstitsiaalsesse ruumi, vĂ”imaldades teadlastel esmakordselt visualiseerida memLV-sid inimese elus ajus. Sellele meeleavaldusele viidi palju pĂ”nevust, arvestades jÀÀtmeveosĂŒsteemi potentsiaalset tĂ€htsust AD ja muude dementsuse vormide, sealhulgas iNPH mĂ”istmisel.
Siiski pole siiani selge, kuidas CSF ja selle lahustunud ained voolavad ajust ja meningeaalsetesse lĂŒmfisoontesse. Samuti ei tea me, kui oluline on meningeaalne lĂŒmfivĂ”rk kesknĂ€rvisĂŒsteemi jÀÀtmete Ă€ravoolule, kuna CSF ja selle lahustunud ained vĂ”ivad vĂ€ljuda ka teiste radade kaudu. Meningeaalsete LV-de patofĂŒsioloogiline tĂ€htsus nĂ€iteks insuldi vĂ”i ajuturse korral vigastus, on samuti teadmata. Neile olulistele kĂŒsimustele vĂ”ib aidata vastata uuemad pildistamise lĂ€henemisviisid madalmaade piirvÀÀrtuste visualiseerimiseks ja ajujÀÀtmete Ă€ravool.
AQP4 veekanalid
AQP4 veekanalite suur tihedus astrogliaalsetel jalgadel nĂ€ib olevat tĂ”husa glĂŒmfatranspordi jaoks hĂ€davajalik. Sellegipoolest, nagu paljude uute avastuste puhul, on tekkinud ka poleemikat. Kui ĂŒks hiljutine uuring lĂŒkkas ĂŒmber glĂŒmfatranspordi sĂ”ltuvuse AQP4 veekanalitest, kinnitasid neli teist, kasutades mitmesuguseid vĂ€ljalĂ”igatud nĂ€riliste mudeleid, AQP4 kanalite olulisus CSF-i transpordis ja jÀÀtmete eemaldamisel. Hiirte aju histokeemilised uuringud nĂ€itasid, et AQP4 ekspressioon ei ole kogu ajus ĂŒhtlane, millest vĂ”ib jĂ€reldada, et need ebajĂ€rjekindlad leiud kajastavad glĂŒfotaalse transpordifunktsiooni piirkondlikku heterogeensust.
Hiire ajus on AQP4 ekspressioon madalaim ajukoores ning kĂ”rgeim vĂ€ikeajus ja seljaajus. Erinevused on ka AQP4 ekspressiooni subtsellulaarse jaotuse mustris inimese ja hiire ajus. Perivaskulaarse AQP4 astroglia lĂ”plike jalgade ekspressiooni aste on leitud, et see on inimestel kolmandiku vĂ”rra madalam. See on oluline tĂ€helepanek, kuna see vĂ”ib tĂ€hendada hiire aju tĂ”husamat glĂŒmfÀÀtmete Ă€ravoolu vĂ”rreldes inimese ajuga.
Benjamin Kress ja tema kolleegid teatasid, et AQP4 polarisatsioon kortikaalset lĂ€bitungivaid arterioole (kuid mitte kapillaare) ĂŒmbritsevatel astroglia jalgadel oli vanematel (18 kuu vanustel) vĂ”rreldes noorte hiirtega mĂ€rkimisvÀÀrselt vĂ€henenud.21 Lisaks nĂ€itasid Iliffi meeskond inimkoes immunofluorestsentsi kasutades, et perivaskulaarne AQP4 lokaliseerimine sĂ€ilis kognitiivselt puutumatutel isikutel, kuid mitte AD.22-ga isikutel.
Gluteeniline transport, jÀÀtmete puhastamine ja uni
Ăhes pĂ”nevas uuringus, mis kĂ€sitles glĂŒmfiteed, oli une vĂ”imendav mĂ”ju lahustunud ainete, sealhulgas AÎČ sissevoolule ja kliirensile. Selles nĂ€riliste uuringus suurenes glĂŒmfaatide sissevool 95 protsenti ja AÎČ eemaldati ajukoores aeglase laine magamise ajal (vĂ”i anesteesia ajal ketamiini / ksĂŒlasiiniga) kaks korda kiiremini kui Ă€rkveloleku ajal.
Kiiremat glĂŒmfatransporti ja jÀÀtmete kliirensit une ajal seostati kortikaalse ISF-i ruumi mahu suurenemisega 40â60 protsenti; ja ISF-i ruum leiti Ă€rkvel olekus jĂ€rjepidevalt vĂ€iksemaks kui pĂ€rast anesteetikokokteili, nĂ€iteks ketamiini / ksĂŒlasiini manustamist (mis on veel ĂŒks viis une taolise oleku esilekutsumiseks) .23 Normaalsetes (Ă€rkvel) tingimustes on ISF-i ruum ruumala on umbes 20 protsenti, mis on suhteliselt piiratud jÀÀtmete lahustumise transpordiga vĂ”rreldes aeglase laine unereĆŸiimidega, kus see laieneb 40 protsendini (vĂ€hemalt ajukoores) ja mis vĂ”imaldaks rohkem CSF-i siseneda glĂŒmfaatilisse rada, et vahetada seda ISF-iga. Pole teada, kas need une mĂ”jud ISF-i ruumalale on ajus kĂ”ikjal levivad vĂ”i mĂ”jutavad need ainult teatud piirkondi.
ISF-i ruumala laienemise (ja raku mahu kahanemise) alusmehhanism une ajal hĂ”lmab erutuse taseme muutumist. Ăks peamisi erutust vahendavaid ajupiirkondi on locus coeruleus ja selle kasutatav neurotransmitter on norepinefriin (NE). Nedergaardi meeskond nĂ€itas, et CSF-i kaudu manustatavate adrenergiliste retseptori antagonistide poolt keskse NE ĂŒlekande (ja lookuse coeruleuse aktiivsuse) pĂ€rssimine suurendas glĂŒfosĂŒsteemi sissevoolu ja ISF-i mahtu, isegi kui uuringu hiired ei olnud magavad.
Oluline on rĂ”hutada, et loomulik uni ei ole sama, mis erinevate anesteetikumide pĂ”hjustatud âuniâ vĂ”i âteadvuseta olekâ, kuna erinevad tuimestavad kokteilid ei mĂ”juta glĂŒfostransporti samal mÀÀral.24 NĂ€iteks nĂ€itasime, et anesteetikumid, mis valivad valikuliselt NE ĂŒlekandumine (nt deksmedetomidiin, mis blokeerib alfa-2 retseptori) koos vĂ€ikestes annustes kasutatavate inhalatsioonianesteetikumidega suurendab ISF-i lahustunud aine transporti ja CSF-i mahtu rohkem kui ainult inhalatsioonivahenditega anesteesia korral.24 Uneasendid mĂ”jutavad ka ajujÀÀtmete Ă€ravoolu (vĂ€hemalt nĂ€rilistel); nĂ€iteks vĂ€heneb kĂ”huli asend vĂ”rreldes lĂŒmfisĂ”lmede vĂ”i lamavate magamisasenditega vĂ”rreldes glĂŒmfotranspordiga.
Ăha enam tĂ”endeid selle kohta, et unehĂ€ired vĂ”ivad AD-le kaasa aidata, on osaliselt AÎČ kogunemise hĂ”lbustamise kaudu ajus ĂŒhitatav seos une ja glĂŒmfotranspordi vahel. NĂ€rilistel tĂ”usis Ă€gedate ja krooniliste unehĂ€irete ajal ISF AÎČ tase 26. Pildistamisuuringud on nĂ€idanud seoseid lĂŒhema une kestuse eneseinfot ja inimese Aju suurema koormuse vahel.
Allikas: dana.org
Kui sul on unega probleeme, siis olen selle jaoks teinud Sulle ka koolituse, millega saad tutvuda siin: https://heidiplumberg.lpages.co/une-koolitus/
Laadi alla tasuta Àrevusest vabaks juhend siit: https://heidiplumberg.lpages.co/arevusest-vabanemise-e-juhend/